Al microscopio: API altamente potenti e carichi utili tossici

Il dottor William Sanders discute le tendenze nello sviluppo e nella produzione di ingredienti farmaceutici attivi altamente potenti (HPAPI) e carichi utili tossici per coniugati di farmaci anticorpali (ADC).

In che modo i recenti cambiamenti nell'industria farmaceutica hanno influenzato le organizzazioni di produzione a contratto (CMO), in particolare per quanto riguarda gli HPAPI?

Negli ultimi 15 anni, c'è stato un cambiamento significativo per concentrarsi sulle terapie anti-cancro. Di conseguenza, la percentuale di HPAPI e ADC nelle rispettive pipeline della maggior parte delle aziende farmaceutiche è aumentata notevolmente. Questo aumento nella pipeline clinica di HPAPI e ADC ha cambiato le richieste dei partner di produzione a contratto e ha aumentato la necessità di capacità di manipolazione altamente potenti. Il risultato è una carenza globale di capacità di produzione, tempi di consegna più lunghi per l'avvio del progetto e ritardi più lunghi nella progressione dei farmaci candidati attraverso la pipeline clinica.

Una comprensione a livello di settore della tossicologia di materiali altamente potenti è aumentata in modo esponenziale con l'espansione della pipeline clinica. L'acquisizione e l'analisi di uno spettro più ampio di dati tossicologici ha portato a un'assegnazione più rigorosa dei limiti di esposizione e all'attuazione di pratiche di igiene industriale più rigorose progettate per migliorare la sicurezza dei lavoratori. La combinazione di un numero maggiore di HPAPI, una comprensione più approfondita della tossicità e una capacità limitata di gestire composti altamente potenti nell'industria del CMO sta sottolineando i limiti dei CMO nel soddisfare le aspettative di fornitura dei loro clienti farmaceutici.

Come cambia di conseguenza la filosofia di sviluppo del processo?

La stessa chimica di processo non cambia a causa della potenza dei composti in esame. L'ottimizzazione della reazione, la valutazione dei parametri di processo critici e gli studi sulla robustezza del processo sono rilevanti indipendentemente dalla potenza del composto. Nella maggior parte dei casi, le HPAPI e gli ADC commerciali richiedono quantità relativamente piccole di API al picco della domanda. Questa realtà apre una varietà di tecniche di elaborazione tipicamente considerate incompatibili (ad esempio, purificazione cromatografica su colonna) con la produzione commerciale di API più tradizionali e meno potenti. Sebbene i requisiti di sviluppo chimico delle HPAPI possano essere simili o persino meno restrittivi delle API tradizionali, una profonda comprensione delle tecniche di produzione a sistema chiuso e delle tecnologie di contenimento è essenziale per la produzione di HPAPI. La progettazione dell'impianto, le tecnologie di isolamento e le pratiche di produzione generali possono essere più restrittive rispetto alle procedure di manipolazione rispetto a quelle impiegate nella tipica produzione API. L'attenta considerazione del flusso di materiale e attrezzatura deve essere parte integrante della fase di sviluppo e incorporata nel piano di produzione. Inoltre, la valutazione continua delle nuove tecnologie e tecniche di contenimento durante la fase di sviluppo è fondamentale per il successo.

Quali tecnologie chiave sono importanti per la produzione di HPAPI?

La progettazione degli isolatori, la progettazione del laboratorio e le pratiche di contenimento sono fondamentali per la produzione sicura di HPAPI. Alla fine del 20 ° secolo, le capacità di contenimento erano molto limitate nell'industria del CMO e le pratiche comuni impiegate all'epoca sono state migliorate per contenere composti basati sulle valutazioni tossicologiche in evoluzione. L'evoluzione della tecnologia e del know-how ha notevolmente migliorato la sicurezza dei lavoratori, ma ciò si traduce in un corrispondente aumento dei costi di progettazione, costruzione e funzionamento della struttura. All'inizio degli anni 2000, solo una piccola parte del SAFC di Merck ©® il portafoglio era costituito da HPAPI o carichi utili tossici. Oggi, una quota significativa del SAFC di Merck ©® portafoglio richiede il contenimento HPAPI. Questa tendenza è ampiamente applicabile al settore, con conseguenti investimenti significativi nell'aggiornamento delle strutture necessari per i produttori a contratto che cercano di competere nello spazio HPAPI. Mentre l'adattamento delle tecniche di lavorazione tradizionali per massimizzare il contenimento è un obiettivo chiave nella produzione di HPAPI, le nuove tecnologie come la produzione a flusso continuo (CFM) sono molto promettenti, dove i sistemi chiusi possono essere utilizzati per migliorare le pratiche di contenimento tradizionali. CFM è molto interessante per la produzione HPAPI e offre enormi promesse
ha sperimentato lo sviluppo di processi chimici e gruppi di ingegneria per progettare processi futuri più sicuri ed efficienti.

Quali altre implicazioni di una maggiore tossicità e di una maggiore attenzione alle pratiche di igiene industriale è importante riconoscere?

L'implicazione più significativa è che le operazioni dell'unità HPAPI richiedono più tempo. Molte operazioni a sistema chiuso sono restrittive e aumentano il tempo richiesto rispetto alle operazioni dell'unità storica. In definitiva, questo può portare a processi di produzione più costosi. Indipendentemente da ciò, la sicurezza dei lavoratori richiede sempre una maggiore considerazione e giustificazione dei costi. I clienti farmaceutici devono essere consapevoli della possibilità di tempi di consegna più lunghi per la sostanza farmaceutica HPAPI e i carichi utili di ADC. Alla fine, la promessa di queste nuove terapie, la maggiore efficacia, sicurezza e migliori risultati per i pazienti supera qualsiasi spesa aggiuntiva derivante dalla garanzia della sicurezza di coloro che hanno il compito di produrre i farmaci più promettenti del futuro.

Dr William Sanders

Will è il direttore dello sviluppo dei processi presso la Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® ed è stato direttamente coinvolto nello sviluppo di una varietà di HPAPI commerciali di piccole molecole e di carichi utili tossici per ADC. È un chimico organico sintetico di formazione e ha conseguito un dottorato di ricerca presso l'Università del Wisconsin. Ha oltre 20 anni di esperienza sia in chimica medicinale che di processo, con gli ultimi 14 anni trascorsi presso MilliporeSigma a Madison, WI e Gillingham, Regno Unito. I suoi attuali interessi includono l'implementazione di una piattaforma di sviluppo automatizzata, PAT e soluzioni complete per la gestione dei dati nello sviluppo dei processi.